大多数心脏病专家和脂质专家长期以来都认同“胆固醇假说”。 简单地说，胆固醇假设是LDL胆固醇水平升高是动脉粥样硬化的直接原因。 因此，采取措施降低我们的低密度脂蛋白胆固醇水平是降低发生动脉粥样硬化性心血管疾病风险的重要一步。
几十年来，专家一直在呼吁我们改变饮食方式，以降低胆固醇水平，制药公司花费数十亿美元开发降低胆固醇的药物。 胆固醇假说不仅在医生和医疗工业综合体中已经根深蒂固，而且在整个人口中也是如此。
因此，听到许多脂类专家和心脏病专家现在质疑胆固醇假说是否属实，可能会感到吃惊。 虽然专业人士对胆固醇假说的争论主要发生在幕后，而不是公共场合，但这并没有削弱争论的活力和激情。 所以，尽管一些着名专家的公开声明，胆固醇假说显然不是“科学定型”。
胆固醇假说
胆固醇假设是基于两个重要的观察。
首先，病理学家很久以前就发现胆固醇沉积物是动脉粥样硬化斑块的主要成分。 其次，流行病学研究 - 特别是Framingham心脏研究 - 显示胆固醇水平高的人患心血管疾病的风险显着增加。
然后，在20世纪90年代，随机临床试验证明，选择的胆固醇水平升高的人群在他汀类药物降低LDL胆固醇水平时获得了改善的临床结果。 对于许多专家来说，这些试验一劳永逸地证明了胆固醇假说。
关于胆固醇假说的新问题
然而，在干预期间，胆固醇假说已成为严重的问题。 尽管一些使用他汀类药物的随机临床试验继续为胆固醇假说提供强有力的支持，但许多其他使用他汀类药物降低胆固醇水平的降胆固醇试验未能显示出临床益处。
问题是，如果胆固醇假设是真的，那么用哪种药物来降低胆固醇无关紧要; 任何降低胆固醇的方法都应该改善临床结果。
但这并非如此。 用尼克酸 ， 依泽替米贝 ， 胆汁酸螯合剂 ， 贝特类 ， CETP抑制剂 ，绝经后妇女的激素替代疗法和低脂饮食显着降低LDL胆固醇水平的研究一般未能显示改善的心血管结果。
事实上，在这些试验中，尽管胆固醇水平有所改善，但治疗中发现心血管预后明显恶化。
作为迄今进行的降胆固醇试验的总体概要，公平地说，降低胆固醇水平与他汀类药物似乎可以改善心血管结局，但是用其他干预措施降低胆固醇水平并不能。 这一结果强烈表明，他汀类药物治疗所见胆固醇降低的益处与他汀类药物本身有关，并且不能完全通过简单降低LDL胆固醇来解释。 出于这个原因，胆固醇假说，至少在其经典形式，现在是严重怀疑。
随着胆固醇治疗新指南的发布，对胆固醇假说的越来越多的质疑在2013年变得非常公开。 在与之前的胆固醇指南有重大突破之后，2013版本放弃了将LDL胆固醇降低至特定目标水平的建议。 相反，指南只是集中于决定哪些人应该接受他汀治疗。 事实上，对于大多数患者，这些指南通常建议不要使用非他汀类药物来降低胆固醇。 这些指南至少默示了放弃经典的胆固醇假说，因此在心脏病学界引发了巨大的争议。
完全放弃胆固醇假说的案例
宣布胆固醇假说死亡的情况如下：如果高密度脂蛋白胆固醇确实是动脉粥样硬化的直接原因，那么通过任何方法降低低密度脂蛋白胆固醇水平都会改善心血管结局。 但是，在使用许多不同的胆固醇降低剂进行了数十项降低胆固醇的临床试验之后，这一预期结果并非如此。 所以，胆固醇假说一定是错的。
他汀类药物是降胆固醇治疗的特例 。 他汀类药物除了降低胆固醇水平外，还对心血管系统产生许多影响，而这些其他作用（合起来就等同于稳定动脉粥样硬化斑块）可以解释他们的实际临床益处（如果不是绝大多数的话）。 降低胆固醇而不具有这些其他稳定斑块特性的药物似乎不会产生这种益处。 因此，有理由推测他汀类药物并不能通过降低胆固醇水平来真正改善心血管疾病风险，而是可能通过其他非胆固醇作用来改善心血管风险。
许多医生和相当数量的胆固醇专家似乎已经准备好接受这种思路，并放弃胆固醇假说。
仅仅修改胆固醇假说的案例
其他专家 - 可能多数 - 仍然强烈反对胆固醇水平并不那么重要的想法。 他们持这种观点是因为一个简单的事实，无论你如何削减它，当涉及到动脉粥样硬化性心血管疾病时，胆固醇确实很重要。
动脉粥样硬化斑块只含有胆固醇。 我们也有强有力的证据表明胆固醇结块在斑块中由LDL颗粒传递。 此外，至少有一些证据表明，当你将血液中的低密度脂蛋白胆固醇降低到非常低的水平时，甚至可以开始逆转动脉粥样硬化过程 - 并使斑块缩小。 鉴于这一系列证据，断言胆固醇水平无关紧要似乎为时过早。
虽然原来的胆固醇假设很明显需要修改，但这是假说的本质。 假设不过是一种工作模式。 随着您了解更多，您可以更改模型。 通过这个推理，是时候对胆固醇假说进行修改，而不是放弃。
修改为什么？
似乎确定胆固醇在动脉粥样硬化斑块的形成中是重要的。 这似乎也很清楚，尽管血液中LDL胆固醇增加与动脉粥样硬化的风险有很强的关联，但故事还不仅仅是血液水平。
为什么一些高密度脂蛋白胆固醇水平的人不会发生显着的动脉粥样硬化？ 为什么一些具有“正常”低密度脂蛋白胆固醇水平的人患有广泛胆固醇充血的动脉粥样硬化斑块？ 为什么用一种药物降低LDL胆固醇水平可以改善结局，而用另一种药物降低LDL水平则不会呢？
现在很明显，仅仅胆固醇血液浓度并不重要，这也是携带胆固醇的脂蛋白颗粒的类型和行为。 特别是，各种脂蛋白颗粒如何以及何时与血管内皮相互作用以促进（或延迟）牙斑形成。 例如，我们现在知道LDL胆固醇颗粒具有不同的“味道”。 一些是小而致密的颗粒 ，另一些是大的“蓬松”颗粒，前者比后者更容易产生动脉粥样硬化。 此外， 被氧化的LDL颗粒对心血管健康具有相对毒性，并且更可能使动脉粥样硬化恶化。 我们的低密度脂蛋白颗粒的组成和“行为”似乎受到我们的活动水平，我们所吃的饮食类型，我们的激素水平，我们处方的药物以及可能尚未定义的其他因素的影响。
科学家们正在迅速地了解更多关于各种脂蛋白颗粒的知识，以及是什么使他们在各种情况下以各种方式行为。
在某些时候，我们可能会有一个新的，修正的胆固醇假设，考虑到我们对LDL， HDL和其他脂蛋白行为的新的认识 - 确定何时以及多少它们携带的胆固醇并入斑块中的行为。 而这样一个修正的假设（有用）将提出改变这些脂蛋白行为以减少心血管疾病的新方法。
什么是PCSK9抑制剂？
一些专家声称，现在用PCSK9抑制剂报道的临床结果已经挽救了胆固醇假说，特别是根据这些结果，不需要对胆固醇假说进行任何修正。
这些试验的确显示，当PCSK9抑制剂被添加到最大他汀类药物疗法中时，通常达到超低LDL胆固醇水平，并且由于这些低胆固醇水平，临床结果显着改善。
但是，这个结果并不意味着经典的胆固醇假设由此得到重建。 毕竟，在这些试验中研究的个体仍在接受高剂量他汀类药物治疗，因此他们获得了他汀类药物提供的所有“额外”稳定斑块的益处。 所以，他们的临床反应并不是由于“纯”胆固醇降低。 此外，使用PCSK9药物+他汀类药物获得的有利结果并不否定使用其他药物和其他方法降低胆固醇一般未显示益处的事实。
尽管现在用PCSK9抑制剂已经看到了结果，但胆固醇假设并没有充分解释在临床试验中观察到的结果。
底线
看起来很清楚的是，经典的胆固醇假说 - 胆固醇水平越低，风险越低 - 过于简单，无法解释我们在降低胆固醇的试验中观察到的结果范围或降低胆固醇相关的最佳方法心血管风险。
与此同时，专家们仍然处于一个不舒服的地方，他们几十年来一直抨击我们的假设显然已经过时 - 但他们还没有准备好替代。
考虑到这一点，记住生活方式的改变和用于治疗冠状动脉疾病的药物，包括降脂药物，已被证明是有益的，这一点很重要。 永远不要停止治疗过程，不要先与医生交谈。
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