PCSK9抑制剂显示出希望，但我们需要更多信息
一类新的抗胆固醇药物PCSK9抑制剂在心脏病学界引起了很多争议，各种报道表明这些新药对于服用他汀类药物有困难的患者可能是一个很好的选择。 前两种PCSK9抑制剂 - Repatha（evolucumab）和Praluent（alirocumab） - 在2015年批准使用。
PCSK9抑制剂药物的确可能是降低胆固醇的重大突破。
但是，它们的长期安全性和有效性尚未完全确立。 由于成本高昂，大多数医生仍然不确定他们在临床医学中的合适位置。
PCSK9抑制剂如何工作？
这些药物抑制肝脏中称为“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9”（PCSK9）的胆固醇调节剂。 肝细胞表面含有LDL受体，其结合循环的LDL颗粒 （其含有LDL胆固醇 ）并将其从血液中除去。 然后将LDL颗粒和LDL受体移入肝细胞中，在那里LDL颗粒被破碎。 然后LDL受体返回到肝细胞表面，在那里它们可以“捕获”更多的LDL颗粒。
PCSK9是也与LDL受体结合的调节蛋白。 被PCSK9结合的LDL受体不会循环回到细胞表面，而是在细胞内被分解。
因此，PCSK9限制了肝脏从血流中去除LDL胆固醇的能力。 通过抑制PCSK9，这些新药有效地提高了肝脏清除LDL胆固醇的能力，并降低了LDL血液水平。
当大剂量他汀类药物治疗中加入PCSK9抑制剂时，LDL胆固醇水平通常低于50 mg / dL，并且通常降至25 mg / dL或更低。
PCSK9抑制剂
当2000年代早期发现PCSK9调控蛋白时，科学家们立即认识到抑制这种蛋白应该会导致LDL胆固醇水平大幅降低。 制药公司立即投入到开发PCSK9抑制剂的竞赛中。
值得注意的是，其中两种药物已经在临床试验中开发和测试：Evolucumab（由Amgen开发的Repatha）和由Sanofi和Regeneron开发的alirocumab（Praluent）。 这两种药物均为单克隆抗体 ，旨在仅对PCSK9有效，并且（至少在理论上）至少在其他地方无效。 它们都是皮下注射（如胰岛素治疗），每月给予一次或两次。
临床试验与PCSK9抑制剂
早期临床试验采用evolucumab（OSLER试验）和alirocumab（ODYSSEY试验）进行，旨在评估这些新药物的安全性和耐受性。
在这些试验中，超过4500名胆固醇水平已被证实难以治疗的患者接受了这些药物中的一种或另一种。 患者随机接受PCSK9抑制剂和他汀类药物，或单用他汀类药物 。 请注意， 没有患者仅接受PCSK9抑制剂治疗。
所有研究参与者接受他汀类药物
所有这些试验的结果都是相似的 - 与仅用他汀治疗的对照组相比，接受PCSK9抑制剂的患者的LDL胆固醇降低了约60％。 这些早期试验并非专门设计用于衡量心血管结局的改善，但观察到的随机接受PCSK9抑制剂的患者预后良好。
2016年末，GLAGOV研究表明，968名冠心病患者随机接受evolocumab联合他汀类药物或他汀类药物治疗，接受evolocumab治疗的患者平均体积减少1％他们的动脉粥样硬化斑块 - 一个相当有利的结果。
旨在评估PCSK9抑制剂临床结果的第一个主要试验FOURIER试验于2017年初发布。这项大型研究招募了超过27,000名CAD患者，并再次随机接受evolocumab加他汀类药物与单用他汀类药物。 经过22个月的平均随访时间后，evolocumab组的临床结果从统计学角度显着改善，但只有适度的程度。 具体而言，心脏病发作的风险降低了1.5％，需要进行有创医学治疗的风险也降低了1.5％，中风的风险降低了0.4％。 死亡发生率没有显着下降。 尽管随访时间较长，临床获益的幅度可能会有所改善，但确实需要记录这种情况还需要几年时间。
使用PCSK9抑制剂的副作用
在使用PCSK9抑制剂的临床研究中，大多数患者至少有一些副作用 - 主要是注射部位的皮肤反应，但不良反应还包括肌肉疼痛（类似于他汀类药物的肌肉副作用 ）和神经认知问题（特别是失忆症和记忆障碍）。 在最初的研究中，后者的副作用大约有1％的患者被随机分配到PCSK9抑制剂中。
认知问题的发生率虽然很低，但却引发了一些警示性的标志。 在FOURIER试验的一项子研究中，与单独使用他汀类药物的人相比，接受evolocumab加他汀类药物的人群在认知功能方面没有显着差异。 然而，仍然存在的问题是，无论使用何种药物，长时间将胆固醇水平降至非常低的水平是否会增加认知能力下降的风险。 同样，需要长期随访以更好地处理这个重要问题。
PCSK9抑制剂的透视
PCSK9抑制剂可能确实是治疗胆固醇和降低心血管风险的重大突破。 然而，尽管许多心脏科医生都表达了热情，但我们现在应该保持正确的观点。
首先 ，虽然这些新药的心血管预后似乎有显着改善（在相对短期的研究中），但目前改善的幅度并不大。 需要长期随访来真正了解这些药物的益处 - 特别是它们是否最终能够提供长期的死亡率益处。
其次 ，像所有现代“设计药物”（为特定分子靶标量身定做的药物）一样，PCSK9抑制剂非常非常昂贵。 至少在最初几年，它们的使用几乎可以肯定局限于高危人群，并且他汀类药物的风险无法大幅降低，例如家族性高胆固醇血症患者。
第三 ，虽然这些药物被认为是他汀类药物治疗的替代药物，但我们应该仔细注意到，迄今为止的临床试验除了使用他汀类药物外，还使用了他们，而不是他汀类药物。 因此，我们实际上没有临床数据告诉我们他们是否可能成为可行的他汀替代品。
第四 ，虽然迄今为止PCSK9药物的安全性看起来很有希望，但仍有未解决的问题; 特别是关于长时间将胆固醇驱动至超低水平是否会导致至少部分适得其反的结果，特别是在认知功能方面。
>来源：
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