EGFR阳性肺癌的治疗
什么是EGFR突变，为什么它对肺癌很重要？ 这是如何测试的，它是如何处理的？ 谁通常有EGFR突变，这对您的预后意味着什么？
概观
EGFR阳性肺癌是指检测EGFR突变阳性的肺癌。 EGFR代表上皮生长因子受体，一种存在于正常细胞癌症癌细胞如肺癌细胞表面的蛋白质。
EGFR突变在肺腺癌（一种非小细胞肺癌）中最常见， 在非吸烟者中更常见于肺癌 ，在女性中比在男性中更常见。
编码EGFR的基因中的突变是肺癌患者中最常见的“可操作”突变，这意味着它是最直接靶向肺癌细胞的治疗方法中最常见的遗传变化。 近年来，用这种特殊的分子型谱治疗肺癌已经取得了巨大的进展。 从2003年易瑞沙（吉非替尼）的批准开始 - 在我们对EGFR了解甚少的时候，截至2016年，近半数批准用于治疗肺癌的新药物解决了这一特定的分子谱。
什么是EGFR突变？
EGFR突变是指携带制备EGFR（表皮生长因子受体）蛋白质的“配方”的肺癌细胞中DNA部分的突变（损伤）。
我们每个细胞的核都含有我们的DNA，而DNA又是由基因组成的。 这些基因充当我们体内产生的所有蛋白质的蓝图。 换句话说，我们的基因就像说明手册中的词语一样，描述了如何构建我们身体的所有组成部分。
一些使用这些遗传指令产生的蛋白质参与调节细胞生长和分裂的过程。
当携带创建EGFR说明的基因受损 - 突变时，它会翻译成异常蛋白。
在这种情况下，异常上皮生长受体（EGFR）蛋白。 这些异常蛋白反过来在调节细胞生长中发挥“异常”功能。 有几种不同的基因可以发生突变 （见下文）。
什么是EGFR？
我们的细胞表面有许多抗原（独特的蛋白质）。 EGFR（表皮生长因子受体）是在癌细胞表面以及正常细胞中发现的这些蛋白之一。 EGFR可以被认为是一个灯开关。 当生长因子（在这种情况下，酪氨酸激酶）附着于细胞外的EGFR时，它会导致信号被传送到细胞核，使其生长和分裂。
在一些癌细胞中，这种蛋白质过表达。 其结果类似于灯开关处于“开”位置，告诉细胞继续增长和分裂，即使它应该停止。 以这种方式，EGFR突变有时被称为“激活突变”。
我们现在有可用的药物 - 酪氨酸激酶抑制剂 - 在某些癌细胞中特异性“靶向”这种蛋白质。
这些药物阻断了传播到细胞内部的信号，细胞的生长停止。
风险因素和患病率
美国约有15％的肺癌患者存在EGFR突变，尽管这一数字在东亚裔人群中增加到35％至50％。
这种疾病最常见于患有肺腺癌的非小细胞肺癌患者 。 （这些癌症也被称为“非鳞状非小细胞肺癌”。目前约85％的肺癌是非小细胞肺癌，其中50％以上是肺腺癌。
EGFR突变是：
- 女性比男性更常见。 （ 女性肺癌和男性肺癌之间还有很多其他差异 ）
- 在肺腺癌患者中最常见（但可见于其他亚型非小细胞肺癌患者）。
- 通常在不吸烟者或轻微吸烟的人群中发现。 （从不吸烟者被定义为在其一生中吸烟数量为100或更少的人）。虽然15％的肺癌总体表达EGFR，但非吸烟者中的肺癌更可能具有此突变。
- 在肺癌年轻人中更常见。 （EGFR突变在年轻人中大约50％的肺癌中存在。）
- 亚洲人更常见，特别是东亚传统人士。
- 非洲裔美国人比白种人少见。
基因测试
现在推荐 每个患有非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌）的患者都对其肿瘤进行分子谱分析（基因检测） ，以寻找肺癌细胞中是否存在遗传异常。
听到有关基因和乳腺癌的所有讨论，都可以听到你癌细胞中的基因突变。 与遗传基因突变相比，那些从出生时携带的基因突变，然而，在分子分析中发现的突变是获得性基因突变（体细胞突变）。这些突变不是在出生时出现，而是在生命后期在一个细胞成为癌细胞。
癌细胞可能有许多突变，但其中只有少数直接参与癌症进程。 这些突变导致产生引导癌细胞生长和发育的异常蛋白质。 这些异常蛋白质“驱动”癌症的生长和扩散，因此负责其生产的基因突变被称为“驱动突变”。 一些但不是全部的“驱动突变”也是可靶向的突变“或”可操作的突变“，这是指它们可以被药物靶向的事实。
据估计，60％的肺腺癌患者存在驱动突变，而且这一数字以及其他形式肺癌的驱动突变预计会随着我们对癌症生物学认识的增加而增加。 常见的驱动突变包括：
对于这些异常中的一些，现在可以提供有针对性的治疗。 这些药物专门针对癌细胞，通常比传统化疗药物 - 针对所有快速生长细胞的药物的副作用更少。
另外，对于其他类型的突变和遗传改变以及不同类型的肺癌，还有临床试验。 一般而言，人们通常不会有这些突变中的一种以上。 例如，对于患有EGFR突变的人来说，在他们的肺癌细胞中也不可能（但不是不可能）发生ALK重排或KRAS突变。
诊断
组织活检
为了进行基因检测，需要获得您的肿瘤样本。 大多数时候，测试需要在肺活检过程中获得的组织样本。 这可以通过针穿刺活检，在支气管镜检查期间或通过开放式肺活检进行。 有时在肺癌手术期间对完全切除的肿瘤进行测试。
液体活组织检查
2016年6月，新的液体活检检测被批准用于检测EGFR突变。 与更多侵入性组织活检不同，这种测试可以通过简单的血液检测来完成。 目前，这些测试仍被认为是研究性的，并不是单独用于指导肺癌的诊断和治疗，而是提供了许多希望。 希望这些测试能够提供在未来实时监测EGFR阳性肺癌患者的选择。 目前，我们只知道当肿瘤对肺部扫描无反应（开始生长或扩散）时，已经对EGFR靶向治疗产生抗药性。 液体活组织检查将使医生有机会学习肿瘤已经变得耐药，并因此变得更有效的治疗 - 比现在更快。
癌细胞的遗传变化
为了更好地了解肺癌的分子分型和靶向治疗，定义一些基本的遗传原理是有帮助的。 癌症细胞中可能存在几种不同类型的遗传变化。 这些包括：
- 突变 - 突变是构成基因的DNA序列的变化。
- 重排 - 在重排中，DNA的序列重新排列。
- 易位 - 当一条染色体上的一部分基因重新定位于DNA的不同区域时，会发生这些变化。
- 基因融合 - 当易位将两个通常不在一起的基因聚集在一起时，会发生“融合”基因。
- 扩增是指产生多个基因拷贝，并且在癌细胞中是常见的。
也有不同类型的突变。 其中一些简单地包括：
- 点突变 - 点突变是指其中一个碱基被另一个碱基取代的突变。
- 删除 - 在删除中，遗传物质丢失或从基因中删除
- 插入 - 在插入中，将一段遗传物质添加到基因中。
类型
EGFR突变不是指单个基因异常。 相反，存在许多不同类型的EGFR突变，其在突变类型（如上所述）和基因突变位置中都有所不同。 换句话说，EGFR可以通过多种方式进行遗传改变
EGFR突变可发生在外显子18-21的不同位置。 最常见的 EGFR突变（约90％）是外显子19缺失（缺失遗传物质）或外显子21L858点突变。 （请参阅下面的T790突变，这些突变经常伴随耐药性发生。）
治疗
目前有三种FDA批准的药物可用于治疗EGFR阳性肺腺癌，以及一种用于鳞状细胞癌，另一种用于EGFR阳性肺癌。 这些药物被称为酪氨酸激酶抑制剂。 它们阻断EGFR蛋白的活性。
批准用于肺腺癌的药物包括：
- 特罗凯（厄洛替尼）
- Gilotrif（阿法替尼）
- 易瑞沙（吉非替尼）
获准用于T790突变的药物包括：
- Tagrisso（osimertinib）
你可能会听到你的肿瘤学家谈论这些药物的“世代”。 特罗凯是第一代EGFR抑制剂，Gilotrif是第二代，而Tagrisso是第三代EGFR抑制剂。
EGFR抑制剂用于肺腺癌
随着三种药物可用于EGFR阳性肺腺癌的第一线，医生如何选择这些酪氨酸激酶抑制剂中的哪一种可能对您的特定癌症最有效？
特定的EGFR抑制剂的选择在很大程度上取决于您的肿瘤医生的偏好（和您的位置）。有一些小的差异。 易瑞沙有着最少副作用的声誉，可能被认为是有其他主要药物治疗条件或老年人的首选药物。 相反，Gilotrif可能有较大的副作用（特别是口腔溃疡），但也可能有更大的整体存活益处。 对于外显子19基因缺失的患者，Gilotrif也可能更好一些。 但是，您的肿瘤医师会考虑您的特定癌症的其他因素。
EGFR和肺的鳞状细胞癌
EGFR途径也可以针对肺部鳞状细胞癌患者，这些患者没有EGFR突变，但是通过不同的机制。
生长反而与EGFR扩增有关，而不是驱动这些癌症的EGFR突变。 与使用酪氨酸激酶抑制剂靶向EGFR突变相反， 抗EGFR抗体是一类药物，用于与细胞外的EGFR结合（在没有EGFR突变的癌症中）以中断信号传导途径。
Portrazza（necitumumab）于2015年获得批准，同时接受未接受过治疗的肺部鳞状细胞癌晚期患者的化疗。 Portrazza是一种阻断EGFR活性的单克隆抗体 （人造抗体）。 抗EGFR抗体治疗药物 - 如Erbitux（西妥昔单抗）和Vectibix（帕尼单抗） - 也已用于其他癌症。
与用于口服以上腺癌的药物不同，抗EGFR疗法药物Portrazza是静脉给药的。
对治疗的抵抗
不幸的是，尽管起初肺癌对酪氨酸激酶抑制剂的反应可能非常好，但随着时间的推移它们几乎总是变得耐药。 然而，阻力发展之前的时间可能会有很大差异。 虽然治疗开始至抵抗发展的中位时间为9至13个月，但这些药物多年来对某些人仍然有效。
目前，我们通常会发现，当肿瘤开始再次生长或扩散时，肿瘤已经变得有抵抗力。 重复活检，然后进行分子谱分析通常在那个时候进行。 如上所述，希望液体活组织检查将成为确定肿瘤在将来何时变得抵抗的一种方式。
抗EGFR阳性肺癌的治疗
正如存在几种不同类型的EGFR突变一样，癌症可能会有几种机制成为抗药性的。 癌细胞总是在变化，并且经常发生突变，这使得它们对正在使用的药物具有抗性。
在大约一半的人中，第二次突变 - 称为EGFR T790的外显子20缺失发生。 这种突变影响了一线和二线酪氨酸激酶抑制剂（如特罗凯）所结合的EGFR区域，使得上述三种药物（特罗凯，吉罗瑞夫和易瑞沙）无效。 对于转移性EGFR T790突变阳性的非小细胞肺癌患者，药物Tagrisso或AZD9291（osimertinib）现已获批准。 然而，就像第一代药物产生耐药性一样，获得性耐药也可能发展到第三代酪氨酸激酶抑制剂。 希望药物能够继续用于治疗耐药肿瘤，因此很多人都能够将肺癌作为慢性疾病的一种形式 - 不能治愈，而是用这些药物控制。
链接到转移文胸
不幸的是，由于存在血脑屏障 - 这是一种紧密连接细胞的区域，这些细胞将大脑中的毛细血管连接在一起 - 许多这些药物无法到达已经到达大脑的癌细胞。 血脑屏障旨在限制毒素进入大脑的能力，但不幸的是，往往会阻止化疗和靶向治疗进入大脑。 由于肺癌有向脑部扩散的倾向，因此对于患有脑转移的肺癌患者而言 ，这是一个重大问题。
目前正在临床试验中研究的一种药物AZD3759旨在穿透血脑屏障，希望这种药物或正在评估的其他药物可以帮助那些EGFR突变阳性的肺癌患者，这些患者也患有脑转移或软脑膜疾病。
治疗副作用
大约80％的人存在酪氨酸激酶抑制剂最常见的副作用是皮疹。 不太常见的是，腹泻也可能发生。
特罗凯（厄洛替尼）皮疹 （和来自其他酪氨酸激酶抑制剂的皮疹）类似痤疮，发生在脸部，上胸部和背部。 根据皮疹方面，如果不存在白头，则使用局部皮质类固醇霜（例如氢化可的松霜）。 如果白色头部出现并且皮疹看起来感染，则使用口服抗生素。 有些时候药物的剂量需要减少。
临床试验
如前所述，在鉴定肺癌遗传改变和治疗这些改变的靶向疗法方面都取得了巨大进展。 目前有许多临床试验正在研究其他用于治疗EGFR突变阳性肺癌的药物，以及癌症细胞中其他分子变化的治疗。
根据国家癌症研究所的报告，肺癌患者应该考虑参加临床试验。 目前正在使用的许多药物仅在短时间内作为临床试验的一部分提供。 几个肺癌组织共同合作为肺癌患者形成肺癌临床试验匹配服务 。 通过这项免费服务，临床医生可以将您的特定肺癌与在世界任何地方进行的临床试验相匹配。
支持和应对
如果您最近被诊断患有肺癌，那么您正在做一件您可以做的最好的事情 - 花时间了解您的癌症。 以下是关于如何在线查找癌症信息的一些提示，以及在您初次诊断时采取的一些首要步骤 。
除了了解你的癌症之外，学习如何为癌症患者提倡自己，对于许多人来说都是有所作为的。 虽然你可能比白色肺癌丝带更习惯于粉红丝带，但肺癌支持社区强大而且越来越强大。 许多人认为参与这些支持团体和社区是有帮助的，这不仅是为了寻找来自“曾经在那里”的人的支持，而是作为一种掌握最新疾病研究方法的方法。
肺癌的治疗和幸存率正在提高，并且有很多希望。 2011年至2015年期间批准的新疗法数量比2015年前的40年有所增加。但癌症仍然是马拉松，而不是短跑。 如果您正在应对癌症，请联系您的家人和朋友，并让他们帮助您。 保持对癌症的积极态度有时会有帮助，但要确保你有几个亲密的朋友，你可以完全开放，表达你不那么积极和害怕的感受。 如果这是你所爱的人被诊断出来的，请查看这些关于癌症真正生活的想法。
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