ALK阳性肺癌的定义和治疗

by Lynne Eldridge，MD

EML4-ALK在肺癌中的作用和克里唑替尼的作用

如果你的医生告诉你，你有ALK重排或ALK阳性的肺癌，你可能会觉得你在一个没有口译员的国家说外语。 ALK究竟是什么，ALK重排有多常见，以及ALK阳性肺癌患者如何治疗？

ALK突变的定义

ALK重排是可在肺癌细胞等癌细胞中发生的基因的异常。

作为一个快速回顾，基因是我们DNA中染色体的部分，它编码诸如我们的眼睛颜色和头发颜色之类的东西。它们也是编码蛋白质的蓝图，这些蛋白质运行的过程能够保持我们的身体平稳运行 - 或者导致细胞分裂和增长。

癌细胞是在成为癌细胞的过程中经历了几种基因突变（基因变化）的细胞。与人类一样，每一种癌症都是不同的，并携带不同的突变和遗传变化这些突变基因依次编码异常蛋白质，并执行异常功能 - 如驱动癌症生长。

发现于2007年，ALK突变是称为ALK（间变性淋巴瘤激酶）的基因中的突变。为了更准确，该突变实际上是基因重排 - 两种基因即ALK和EML4（棘皮动物微管相关蛋白如4）。这种异常基因（融合基因）依次编码称为酪氨酸激酶的异常蛋白质（酪氨酸激酶有很多种）。

酪氨酸激酶是充当化学信使的酶（蛋白质），向细胞生长中心发送信号，告诉细胞分裂和繁殖。简单地说，酪氨酸激酶“驱动”或决定癌症的生长（诸如EML4-ALK融合基因的突变被称为“驱动突变”。）

这一发现的令人兴奋的部分是，现在一些癌症可以用酪氨酸激酶抑制剂，即阻断酪氨酸激酶（在这种情况下为融合蛋白EML4-ALK）的药物治疗，并通过阻断告诉细胞的信号来抑制癌症的生长分开。通过基本上控制癌症的“开关”开关，这些药物已经改善了一些患有ALK突变的癌症患者的生活。

一些人熟悉在一些非小细胞肺癌患者中发现的另一种突变，称为EGFR突变。这种突变还导致异常酪氨酸激酶蛋白的形成，并且EGFR酪氨酸激酶抑制剂特罗凯（厄洛替尼）已经延长了许多肺癌患者的生命，所述肺癌对于该突变具有肿瘤阳性。

以下文章进一步讨论了突变在癌细胞中的作用：

什么是ALK阳性肺癌？

ALK阳性肺癌是指患有ALK突变阳性的肺癌（EML4-ALK融合基因）的人.3％至5％的非小细胞肺癌患者存在该突变。这听起来可能乍看起来很小，但考虑到美国每年在美国被诊断患有大量肺癌的人数（2017年估计超过20万），这一数字实际上相当大。

ALK重排仅见于肺癌吗？

这种EML4-ALK融合基因也在一些神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤患者中发现。

澄清癌症患者的突变

令人困惑和重要的一点是，EML4-ALK融合基因不是在某些乳腺癌（和其他癌症）患者中发生的BRCA1和BRCA2突变等遗传性突变 。对EML4阳性的肺癌患者-ALK融合基因不是与具有这种突变的细胞一起产生的，并且没有从父母身上遗传这种突变的倾向。相反，这是一种在一些癌细胞中发生的获得性突变 ，作为癌症发展的一部分。

诊断

ALK突变通过肿瘤样品的分子分型来诊断。进行这种测试非常重要，即通过肺活检或肺癌手术获得充足的组织供应。研究人员还在研究如何确定在基因检测完成之前ALK突变是否存在，或者可以替代基因检测。一些提示ALK突变可能存在的事物包括：

血液作业 - 一项名为CEA（癌胚抗原）的检测在ALK突变患者中往往呈阴性。
放射学 - 在一项研究中，ALK阳性的肿瘤看起来很坚硬，没有一种叫做磨砂玻璃外观的东西。相比之下，没有突变的患者中有50％的患者具有毛玻璃外观的放射学研究。

然而，目前，分子谱分析（基因检测）仍然是最好的测试，并且是护理的标准。

谁有可能发生ALK突变？

肺癌中存在的突变类型取决于肺癌的类型。在称为肺腺癌的非小细胞肺癌类型的人中，EML4-ALK融合基因是最常见的。也就是说，在极少数情况下，在肺鳞状细胞癌（另一种类型的非小细胞肺癌）和小细胞肺癌患者中发现了ALK。

也有一些人更可能有ALK融合基因。这包括年轻患者，从未吸烟（或吸烟很少）的人，女性和东亚种族患者 。在最近的一项研究中发现，年龄小于40岁的患者几乎有50％的时间对EML4-ALK融合基因检测呈阳性（相比之下，所有年龄段的肺癌患者均为3％至5％）。

谁应该测试ALK突变（重排）？

几个组织共同合作制定了谁应该接受ALK突变检测的指导方针。共识是所有晚期腺癌患者都应接受ALK和EGFR突变检测，无论性别，吸烟史，其他风险因素和种族如何。

一个限制是某些肿瘤的区域似乎是不同类型的肺癌。例如，活组织检查的一部分中的组织可能看起来像腺癌，并且活组织检查样本的另一部分中的组织可能看起来像小细胞肺癌。

医生可能会针对这些指南做出一些例外。例如，即使他们的肺癌类型似乎不是腺癌，也可能建议对从未吸烟的人进行检测。随着对这些突变的了解越来越多，这些指南可能会发生变化，并发现其他突变并开发后续治疗。

ALK阳性肺癌如何治疗？

尽管肺癌中的ALK重排在2007年刚刚发现，但对于患有此突变（并且也有转移性肺癌）的患者的治疗（现为四项）已获FDA批准。美国食品和药物管理局的批准 - 仅在发现重排4年后 - 在肺癌治疗的背景下令人兴奋，后者在过去的几十年中并未显着提高存活率。

我们首先谈论已批准的第一种药物，然后提及现在已经批准用于ALK重排患者的其他药物

它是如何工作的 ？药物 - Xalkori（crizotinib）是酪氨酸激酶的抑制剂。在这种情况下，Xalkori与肺癌细胞表面的酪氨酸激酶受体结合并抑制异常的ALK蛋白。理解这一点的一种更简单的方法是将酪氨酸激酶受体视为锁，将酪氨酸激酶蛋白（由异常基因制造）视为关键。 ALK突变的人有一个异常的关键。当键被“插入”时，信号被发送到成长中心，使细胞分裂而不停止。诸如Xalkori之类的药物通过阻塞锁孔来工作 - 有点像在前门上用混凝土填充锁孔。由于关键（异常蛋白质）不能进入锁定（与受体结合），细胞分裂和生长的信号从未到达控制站，并且细胞分裂（肿瘤的生长）停止。

它有多好？ 研究发现，用Xalkori治疗可以延长7到10个月的中位无进展生存期。该药物的反应率大约为50％至60％。这似乎并不显着，特别是与其他癌症的治疗相比，但值得注意的是，这些研究中的人已经接受并且失败了之前的化疗，并且对于进一步传统化疗的预期响应率仅为约10％，平均值无进展生存期约3个月。

尽管Xalkori的反应率优于标准化疗，但研究并未发现Xalkori可提高总体生存率。然而，生存是重要的，生活质量也很重要。延迟癌症进展可能会减少与癌症相关的症状，事实上，接受Xalkori治疗的患者与其肺癌相关的症状较少（气短，胸痛和疲劳较少）。这一研究是否准确评估尚不确定因为这项研究中的人们被允许“交叉”并且如果他们的症状进展则使用其他治疗。越来越多的人停止化疗，转而使用克唑替尼而不是其他方式。

由于Xalkori被批准，其他药物已被批准用于治疗ALK阳性肺癌。这些包括：

Zykadia（ceritinib）
Alectinib（alencensa）

此外，2017年4月28日批准了一种用于解决ALK阳性肺癌的新药Alunbrig（brigatnib）。

目前认为alectinib比crizotinib具有更长的无进展生存期（25.7个月vs 10.4个月），副作用更少。也就是说，与您的肿瘤学家讨论哪些药物可能对您最有效。

需要记住的是，酪氨酸激酶抑制剂不能治愈肺癌，而是允许肿瘤被“控制住”，就像糖尿病药物可以控制疾病，但不能治愈它一样。希望将来肺癌，至少某些具有某些突变的类型，可以像其他慢性疾病一样治疗，如糖尿病。

抵抗性

不幸的是，尽管一半以上的人对治疗反应良好，但抵抗几乎总是随着时间的推移而发展并且药物失去效力。对于发展阻力的人来说，仍然有选择。 2013年，Alectinib获得突破性认证，用于对克唑替尼耐药的ALK阳性肺癌患者。 2014年3月，另一种药物Zykadia（ceritinib）被FDA授予突破性治疗。对Zykadia的初始反应率与Xalkori相似。另外 - 许多对Xalkori产生了抵触的人对Zykada做出了回应。临床试验正在研究新的药物，用于发展抗药性的人，一些研究人员希望未来的患者可能会随着这些药物的顺序治疗而出现耐药性。

另外，随着时间的推移，肿瘤经常发生改变（发展新的突变）。有时候，针对另一种可治疗的突变（如EGFR）的药物即使对于EGFR突变最初不是阳性，也可能起作用。希望在不久的将来，我们将能够治疗肺癌 - 至少是这种亚型 - 与我们治疗其他慢性疾病的方式大致相同。

如何寻找肺癌的临床试验

哪种药物最好？

目前正在进行临床试验，试图更多地了解目前可用的四种药物中的哪一种最为有效。有一些证据表明新药（包括ALK重排和其他突变）可能能够更好地治疗脑部转移。由于存在血脑屏障，阻止许多毒素（包括化学疗法和靶向疗法）的一系列紧密交织的毛细血管进入大脑，所以我们目前可用于治疗肺癌的许多药物对脑无效转移。对于只有少数脑转移的患者，立体定向脑放疗（SBRT）或网络刀提供了一种治疗方法，但理想的是，在未来，我们将有更好的药物来解决这些问题。

注意维生素E补充剂

我们总是警告人们在癌症治疗中服用任何补充剂时，不要先与肿瘤科医生交谈，这对克唑替尼（以及可能的其他靶向治疗）很重要。 2018年，人们发现称为α-生育酚的维生素E组分可能会显着干扰克唑替尼治疗。维生素E（或至少该组分）既减弱克唑替尼的活性，也抑制克唑替尼引起的癌细胞死亡。似乎只有α-生育酚才是正确的，而不是其他维生素E成分如γ-生育酚。也就是说，含有维生素E的许多维生素E补充剂和其他维生素补充剂通常具有α-生育酚作为主要成分。

治疗的副作用

与许多癌症治疗一样，Xalkori等药物也有副作用。幸运的是，其中许多比人们在传统化疗过程中所经历的温和得多。人们在Xalkori上经历的最常见的症状包括视觉问题，腹泻，恶心，呼吸短促以及肝功能测试异常。已经注意到的罕见但严重的副作用是间质性肺病的发展，这可能是致命的。

未来

ALK融合基因只是肺癌细胞中存在的众多突变之一。希望能够更好地理解这些新的靶向治疗方法，它们不仅可以抵抗阻力，还可以针对癌细胞中的其他异常（驱动突变）。关于克唑替尼，据认为，这种药物也可能帮助一些没有ALK融合基因但有其他异常酪氨酸激酶基因（如ROS1 重排）的人。

最终评论

为了使用靶向突变的药物如ALK，必须对患有肺癌的人进行突变检测。虽然指南建议为每个患有晚期腺癌的人进行检测，并且使用这种技术的人越来越多，但仍有许多人从未接受检测。

这有几个原因。一个是，这是一个非常迅速变化的医学领域，没有医生可以在每一个新的发现之上。问问题。做一些研究（或者让一位朋友或亲人研究你的肿瘤）。考虑在看到大量肺癌患者的癌症中心获得第二份意见。

另一个问题是成本。针对癌症细胞异常的新型药物通常价格昂贵。但有可用的选项。对于那些没有保险的人来说，有政府和私人计划可以提供帮助。对于那些有保险的人来说，共付协助计划可能有助于支付费用。在某些情况下，药物制造商可能能够以较低的成本提供药物。重要的是，作为临床试验的参与者，药物和办公室访问通常都是免费提供的。

最后一点，不管你从医疗团队那里学到多少东西，没有什么比听到那些真正在那里并接受了你可能接受的治疗的人。查看肺癌患者的支持小组，询问是否有其他人患有ALK突变。一些组织如Lungevity有一个匹配的服务（LUNGevity LifeLine），他们甚至可以将您与肺癌患者的类型和阶段相似。

寻找肺癌支持小组

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