预防，根除感染所需的多种策略
艾滋病毒疫苗发展的历史经历了无数挫折和失望，每一个明显的“突破”都带来了更多的挑战和障碍需要克服。 通常情况下，如果研究人员采取一步措施，一个无法预料的障碍就会使他们回到一个甚至两个步骤。
在某些方面，这是一个公平的评估，因为我们还没有看到可行的候选疫苗。
另一方面，近年来，科学家实际上已经取得了巨大的进步，对艾滋病毒感染的复杂动态和身体对这种感染的反应有了更深入的了解。 如此激动人心的是，现在有人认为在未来15年内可能有疫苗（其中包括诺贝尔奖获得者和艾滋病病毒携带者FrancoiseBarré-Sinoussi ）。
这种疫苗是否能够负担得起，安全且易于管理并分发给全球人口还有待观察。 但是我们确实知道的是，如果任何这样的候选人会超越概念验证阶段，那么需要解决一些关键障碍。
艾滋病防治疫苗工作的3种方法
从最根本的角度来看，开发HIV疫苗的努力受到病毒本身的遗传多样性的阻碍。 艾滋病病毒的复制周期不仅很快（超过24小时），而且容易出现频繁的错误，产生突变的自身复制物，随着病毒传播，人与人之间重新组合成新的毒株 。
当传统疫苗只能保护免受有限数量的病毒毒株时，开发一种能够根除60多种重组菌株以及大量重组毒株的单一疫苗 - 并且在全球范围内 - 变得更具挑战性。
其次，抗击艾滋病毒需要免疫系统的强大反应，而这又是系统失败的原因。
传统上，称为CD4 T细胞的专用白细胞通过向感染部位传递杀伤细胞来启动应答。 具有讽刺意味的是，这些都是艾滋病病毒感染的细胞。 通过这样做，艾滋病病毒使人体防御自身的能力下降，因为CD4群体被系统地耗尽，导致最终导致免疫衰竭的防御功能崩溃。
最后，艾滋病的根除是由病毒躲避机体免疫防御的能力阻碍的。 感染后不久，当其他HIV在血液中自由循环时，病毒的一个子集（称为provirus ）将自身嵌入隐藏的细胞保护区（称为潜伏贮藏库 ）中。 一旦进入这些细胞，艾滋病毒就被屏蔽而不被检测到。 潜伏的艾滋病毒不是感染和杀死宿主细胞，而是简单地与宿主分开，其遗传物质完好无损。 这意味着，即使免费流通的艾滋病病毒已经根除，“隐藏的”病毒也可能成为被动反应并重新开始感染的病毒。
克服的障碍
近年来已经很清楚，克服这些障碍将需要一个多管齐下的策略，并且单一的方法不可能实现开发灭菌疫苗所需的目标。
因此，这一战略的主要组成部分必须解决：
- 中和多种基因艾滋病病毒株的方法
- 诱导保护所需的适当免疫应答的方法
- 维持免疫系统完整性的方法
- 清除和杀死潜伏病毒的方法
许多这些提议的战略正在取得进展，其效果和成功程度各不相同，大致可以定义如下：
刺激“广泛中和”的免疫反应
在艾滋病病毒感染者中，有一部分被称为精英控制者（EC）的人似乎对HIV有天然的抵抗力 。
近年来，科学家们已经开始识别他们认为对这种自然保护性反应具有特异性的基因突变。 其中有一部分被称为广泛中和抗体（或bNAbs）的专用防御性蛋白质。
抗体针对特定的致病因子（病原体）防御机体。 大多数是非广谱中和抗体，这意味着它们只杀死一种或几种病原体类型。 相比之下，bNAbs能够杀死广泛的HIV变种 - 在某些情况下高达90％ - 从而限制病毒感染和传播的能力。
迄今为止，科学家还没有找到一种有效的方法来诱导bNAb反应达到可以被认为是保护性的水平，并且这样的反应可能需要几个月甚至几年才能发展。 使事情更加复杂的事实是，我们还不知道这些bNAb的刺激是否有害 - 它们是否可能对人体自身的细胞起作用，并且否定任何可能获得的治疗益处。
有鉴于此，人们将大量的注意力放在了将HIV病毒直接接种到已感染艾滋病毒的人身上。 一种这样的bNAb，被称为3BNC117，不仅可以阻止新细胞的感染，而且还可以清除HIV感染的细胞。 这样的做法可能有一天可以为已经感染病毒的人提供替代或补充的治疗方法。
维持或恢复免疫完整性
即使科学家能够有效地诱导bnAb的产生，它也可能需要强大的免疫应答。 这被认为是一个主要的挑战，因为HIV本身通过主动杀死“辅助”CD4 T细胞而引起免疫力枯竭。
此外，随着身体经历所谓的免疫衰竭 ，人体与所谓的“杀手”CD8T细胞抗HIV的能力逐渐衰退。 在慢性感染期间，免疫系统将不断调节自身，以确保它不会被过度刺激（引起自身免疫性疾病）或刺激不足（使病原体无阻地传播）。
特别是在长期艾滋病毒感染期间，由于CD4细胞被逐渐消灭并且身体变得不能识别病原体（类似于癌症患者的情况），可能导致未活化。 当发生这种情况时，免疫系统会无意中将“刹车”置于适当的响应之下，从而使其自身防御能力越来越差。
埃默里大学的科学家们已经开始探索使用称为ipilimumab的克隆抗体，后者可能能够“释放刹车”并重振CD8 T细胞的生产。
目前在灵长类动物试验中，更热情地接受的研究之一涉及使用被称为CMV的常见疱疹病毒的残余“外壳”，其中插入SIV的非致病性片段（灵长类动物版本的HIV） 。 当受试者接受基因改变的CMV时，身体通过加速CD8 T细胞产生来对抗“模拟”感染，以对抗他们认为是SIV的事物。
CMV模型特别引人注目的事实是，疱疹病毒不会像身体感冒病毒那样从体内消除，而是一直在继续复制。 这是否赋予长期免疫保护尚待确定，但确实提供了令人信服的概念验证。
清除和杀死潜伏的艾滋病毒
开发HIV疫苗的最大障碍之一是病毒能够建立潜伏池以逃避免疫检测的速度。 据信，在肛交发生的情况下，这种情况发生的时间可能会达到4小时 - 从感染部位迅速移动到淋巴结 - 在其他类型的性或非性传播中可能会长达4天。
迄今为止，我们并不完全确定这些水库可能有多大或多大，也不能完全确定那些被认为没有感染的病毒可能会影响病毒反弹 （即病毒的回归）。
今天一些最积极的研究涉及所谓的“踢杀”策略，即使用刺激剂，可以将隐藏的HIV“踢出”隐藏，从而允许辅助代理或策略“杀死”新暴露的病毒。
在这方面，科学家已经使用称为HDAC抑制剂的药物获得了一些成功，这些药物传统上用于治疗癫痫和心境障碍。 尽管研究表明，较新的HDAC药物能够“醒来”休眠病毒，但还没有人能够清除水库甚至减少它们的大小。 目前希望联合使用HDAC和其他新型药物（包括PEP005 ，用于治疗一种与阳光有关的皮肤癌）。
然而，问题更多的是HDAC抑制剂可能导致毒性和抑制免疫反应。 因此，科学家们也在研究一类称为TLA激动剂的药物，这种药物似乎能够刺激免疫反应，而不是让病毒“躲藏”。 早期的灵长类动物研究一直很有希望，不仅潜在的储库有可测量的减少，而且CD8“杀伤”细胞激活显着增加。
>来源：
>鲁本斯，M。 Ramamoorthy，V .; Saxena，A .; 等人。 “艾滋病疫苗：最新进展，当前路障和未来方向”。 免疫学研究杂志。 2015年4月25日; 卷。 2015年; DOI：10.1155 /五十六万〇三百四十七分之二千〇一十五。
> Markowitz，M.“HIV精英控制者研究（MMA-0951）”。 洛克菲勒大学; 纽约州纽约市; 2011年2月9日。
> Schoofs，T .; Klein，F .; Braunschweig，M .; 等人。 “用单克隆抗体3BNC117进行HIV-1治疗可诱发针对HIV-1的宿主免疫反应。” 科学。 2016年5月5日; doi：10.1126 / science.aaf0972。
> Jones，R .; O'Connor，R。 Mueller，S .; 等人。 “组蛋白脱乙酰酶抑制剂通过细胞毒性T淋巴细胞消除HIV感染的细胞。 ” PLoS Pathogens 。 2014年8月14日; 10（8）：e1004287 DOI：10.1371 / journal.ppat.1004287。
> Moody，M .; Santra，S .; Vandergrift，N .; 等人。 “Toll样受体7/8（TLR7 / 8）和TLR9激动剂合作增强猕猴的HIV-1包膜抗体应答”。 病毒学杂志。 2014年3月; 88（6）：3329-3339。