研究人员探索新型消灭艾滋病毒的组合策略
那是在1984年，当时的健康和人类服务部长Margaret Heckler大胆地预言艾滋病疫苗“将在两年内准备好进行检测”。
现在，流行病已经超过35年了，我们还没有看到任何可行的候选药物，可以阻止病毒传播，也可以让艾滋病病毒感染者能够在不使用药物的情况下控制病毒。
这是否意味着我们一直无处可去？ 虽然看起来似乎是这样，但看似无穷无尽的公共失败，事实是，在20世纪80年代和90年代，我们没有什么工具可以解开病毒的遗传秘密。
今天，随着越来越多的这些工具可供我们使用 - 从先进的三维电子显微镜到下一代基因编辑 - 我们是否更接近寻找难以捉摸的艾滋病毒治疗方法？
早期研究的挑战与局限
事实是，即使在1984年，研究人员也很清楚他们在开发有效疫苗方面面临的挑战。 在技术评估办公室提交的国会报告中，调查人员指出：
“既不是用于艾滋病的活病毒疫苗，也不是含有艾滋病病毒遗传物质的全灭活制剂，目前还有很多希望”，并补充说， “如果（艾滋病病毒）基因突变足够重要......将很难发展一种有效的疫苗“。
更加困难的是，当时开发疫苗所需的许多技术在很大程度上都是实验性的，特别是现代疫苗研究中使用的重组DNA技术 。
但即使有这些早期的失败，研究人员对于传统疫苗设计的限制也获得了许多知识
- 所谓的“完全杀死”疫苗（其中HIV通过抗生素，化学物质，热量或辐射被物理破坏）不会刺激相关的免疫反应。
- 仅仅激活身体的自然免疫力是不够的，因为HIV杀死协调免疫反应的细胞 （ CD4 T细胞 ），使身体无法建立有效的防御。
- 突变率高为艾滋病毒提供了巨大的遗传多样性，从而创造出一种能够中和所有变异型艾滋病毒的单一疫苗 - 即使不是不可能，也难以置信。
治疗性疫苗的兴起
近几十年来，许多研究都集中在治疗性疫苗的开发上。 总之，如果疫苗候选人不能完全预防感染，它可能会减缓甚至阻止已感染的疾病进展 。 对于治疗性疫苗被认为是有效的，当局建议，它必须停止接种疫苗中至少50％的感染。
近年来，我们已经接近该目标，而不是2009年的RV144试验 。这项泰国研究结合了两种不同的候选疫苗（两者均单独表现不佳），表明感染率降低了31％在疫苗组的参与者与安慰剂组的参与者之间。
该试验很快接踵而来的是RV505 ，该试验旨在通过将一种“ 预激 ”疫苗与一种安置在残疾腺病毒 （一种与感冒相关的常见病毒）中的“加强”疫苗相结合来扩大这些结果。 但相反，该试验在2013年4月被过早停止，因为据报道，疫苗参与者比非疫苗参与者更多。
在此之后，研究界许多人对RV505留下的空缺表示担忧，表明它可能很好地阻止疫苗倡议数十年。
艾滋病疫苗研究的未来是什么？
尽管RV505失败，但一些较小的试验继续研究各种引物/加强策略。
其中第一例RV305从泰国早期的RV144试验中招募了167名HIV阴性参与者。 这项研究的目的是确定额外的加强接种是否会增加超过31％的保护。
第二项研究称为RV306 ，它将研究不同类型的加强疫苗与原始RV144疫苗联合使用时的疗效。
同时，最近的许多研究都集中在所谓的“踢球”策略上。 这种联合方法旨在使用专门的药物从其隐藏的细胞储存器中汲取艾滋病毒，而第二种药剂（或多种药剂）有效杀死自由流通病毒。
在清除病毒储器方面取得了一些成功，包括使用HDAC抑制剂（一种被归类为抗精神病药的药物）。 尽管我们对这些隐藏的水库的普及程度有了很多了解，但这种方法看起来很有希望。
同样，科学家们在开发能够刺激人体自然免疫防御的免疫制剂方面取得了进展。 该策略的核心是所谓的广泛中和抗体（bNabs） -特异性蛋白质，能够消灭广泛的HIV亚型（与能够杀死一种毒株的非广谱中和抗体相反）。
通过研究精英艾滋病控制者（具有天生抗艾滋病毒的个体），科学家们已经能够鉴定并刺激生产许多有前途的bNAb。 然而，核心问题依然存在：科学家是否能刺激充足的反应来杀死艾滋病毒而不伤害感染者？ 迄今为止，如果适度，前景一直很有希望。
总体而言，这些试验被认为是重要的，因为它们基于以前疫苗失败的经验教训，即：
- 失败并不总是意味着失败。 2003年在两项人体试验中失败的AIDVAX疫苗成功地重新作为RV144研究的“加强型”疫苗。
- 50％不是我们无法达到的。 事实上，泰国的研究表明，疫苗的有效率在第一年更接近60％，随着时间的推移逐渐减少。 这表明额外的接种或加强策略可能会提供更大更持久的保护。
- 我们需要找到“限制竞争”的方法。 最近的研究表明，竞争抗体可能是RV505失败的核心。 遗传模型表明，疫苗不仅按照预期刺激免疫球蛋白G（IgG）抗体的产生，而且促使免疫球蛋白A（IgA）抗体增加，这抑制了保护作用。 发现它们意味着要克服或者这种竞争效应可能是最大的挑战。
- 我们很可能找不到一种疫苗。 大多数专家都认为，可能采取综合措施来消除艾滋病毒或提供治疗“治愈”。 通过将传统的疫苗和免疫学方法相结合，许多人认为我们可以将艾滋病病毒感染的能力及其隐藏自己的能力转化为检测。
疫苗研究值得花费数十亿美元吗？
在艾滋病毒资金正在缩小或重新定向的时候，一些人开始质疑渐进式方法 - 通过试验和错误收集缓慢的证据 - 是否保证已经用于疫苗研究的80亿美元。 有些人认为这是对人力和财力的浪费，而另一些人像罗伯特加洛则认为目前的疫苗模式不够强大，无法保证采取渐进的方法。
另一方面，当我们开始更多地了解细胞介导的免疫和广泛中和抗体的刺激时，其他人则认为这些知识可以很容易地应用于艾滋病毒研究的其他方面。
在2013年对“ 卫报”的采访中， FrançoiseBarre-Sinoussi被认为是艾滋病病毒的共同发现者，他表示有信心在“未来30年”内可以看到功能性治愈。
无论预测是提高预期还是抑制希望，显然前进是唯一真正的选择。 而唯一真正的失败就是我们从中学不到什么。
>来源：
>技术评估办公室。 “公共卫生服务对艾滋病的回应的回顾”。 华盛顿特区：美国国会; 2005年2月：p。 28.国会图书馆目录卡号85-600510。
> Rerks-Ngarm，S .; Pitisuttithum，P .; Nitayaphan，S .; 等人。 “在泰国接种ALVAC和AIDSVAX预防HIV-1感染。” 新英格兰医学杂志。 2009年12月3日; 361（23）：2209-20。
>国家过敏和传染病研究所（NIAID）。 “NIH在HIV疫苗研究中停止免疫接种。” 华盛顿特区：国立卫生研究院（NIH）。 2013年4月25日。
>美国军事艾滋病毒研究计划（MHRP）。 “RV144随访研究RV305在泰国开始。” 华盛顿特区Walter Reed医疗中心; 媒体发布：2012年4月11日。
>国际艾滋病疫苗行动（IAVI）。 “艾滋病疫苗走向的进展”。 纽约，纽约; 媒体发布：2012年6月。
> Tomaras，G。“E103 HIV-1疫苗引发的IgA和IgG抗体特异性”。 获得性免疫缺陷综合征杂志。 2013年4月; 62（1）：52。
> MacNeil，J .; 约翰逊，M。 Birx，D; 和Traumont，E。“HIV疫苗试验合理”。 科学。 2004年2月13日：303（5660）：961。
> Connor，S。“治愈艾滋病毒现在是一种现实可能性。” 独立。 2013年5月19日发布。