在2017年年中，默克公司宣布他们的REVEAL试验取得了良好的结果，这是一项关键性的研究药物anacetrapib的结果研究。 Anacetrapib旨在增加HDL胆固醇 （“好”胆固醇）水平。 默克的新闻稿指出，当添加他汀类药物治疗时 ，安塞曲匹可显着降低心脏病风险升高患者的心血管事件发生率。
这个消息对大多数心脏病专家来说是一个很大的惊喜。
为什么是惊喜？
Anacetrapib是胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，一种专门设计用于大幅度提高血液中HDL胆固醇水平的药物。 由于高密度脂蛋白胆固醇水平长期以来一直与心血管疾病风险降低有关，专家们长期以来认为，抑制CETP的药物将被证明对心血管风险高的人群高度有益。
因此，自20世纪90年代以来，各家制药公司花费数十亿美元开发和测试了几种CETP抑制剂。 心血管专家和投资者几乎一致认为，至少有一些CETP抑制剂会成为大片。
它没有变成这样。 实际上，在2017年默克公布之前的几年，CETP抑制剂已被普遍认为是制药史上成本最高的“萧条”之一。
即使默克公司初步宣告了anacetrapib的成功，许多专家仍然怀疑一般的CETP抑制剂，尤其是anacetrapib对人们的生命或任何制药公司的利润有很大的积极影响。
CETP抑制剂简史
在20世纪90年代，抑制CETP酶成为制药商的一个有吸引力的目标，当时得知缺乏CETP的啮齿类动物具有高HDL水平和抗动脉粥样硬化的能力 。
此后不久（一旦研究人员开始寻找它们），还发现几个人的CETP基因突变与HDL水平高并且冠状动脉疾病（CAD）的风险大大降低有关。
其含义很明显：只需设计抑制CETP的药物，就可以提高HDL水平，从而减少心血管疾病。 通过付出巨大的努力和巨大的代价，几家制药公司推出了重大计划来做到这一点。 到了二十一世纪中期，开始用几种有希望的CETP抑制剂进行临床试验，引起极大的兴趣和对孵化前鸡群的热情计数。
因此，十多年来，用CETP抑制剂进行临床试验的结果（至少可以说是）令人失望。
第一种失败的药物是torcetrapib（Pfizer），在2006年。在ILLUMINATE试验中，来自高危人群的患者随机接受torcetrapib或安慰剂（以及他汀类药物）。 CETP抑制剂似乎做了每个人都想要做的事情：接受torcetrapib的人HDL水平增加了72％，LDL胆固醇水平降低了24％，因此预计心血管事件将大大减少。
然而，恰恰相反。 在研究结束时，随机分配到torcetrapib的人实际上心血管事件增加了25％，死亡人数增加了58％。 辉瑞迅速放弃了torcetrapib。
专家对这一消极结果表示普遍而惊讶。 在接下来的几年中，意外转向了辞呈，因为正在开发的其他CETP抑制剂也未能改善预后，尽管HDL胆固醇产生非常大的增加。
2012年，Hoffman-La Roche停止开发他们的CETP抑制剂dalcetrapib，当他们的大型临床试验的临时分析显示没有临床益处时。
并且在2015年，礼来也因为同样的原因停止了他们的evacetrapib的开发。
到2015年，几乎所有人都认为追求CETP抑制剂已成为一个盲区。 事实上，默克当时考虑停止使用anacetrapib进行REVEAL试验，但最终选择继续。
到默克公司于2017年6月发布公告时，这是CETP抑制剂的明显成功，而不是其失败，结果令人吃惊。
无论哪种方式，没有人真的应该感到惊讶
如果我们仔细研究已知的HDL 脂蛋白和CETP，那么用各种CETP抑制剂看到的“令人惊讶的”结果就不会令人吃惊。
事实证明，CETP酶的作用非常复杂，并且它不仅对HDL胆固醇，而且对LDL胆固醇以及脂质代谢的其他方面具有各种作用。 由于这种复杂性，在CETP酶的减少会对临床结果产生什么影响之前，它是无法预测的。 研究文献实际上提供了大量证据表明CETP抑制可能使事情在特定情况下变得更糟。
例如，虽然（如我们已经注意到的），一些CETP活性遗传减少的人具有高HDL水平和降低心血管疾病的风险，但事实证明，具有不同类型的CETP遗传减少的人具有高HDL水平但心脏病的风险增加 。 看来，CETP酶有时可以促进并有时防止加速动脉粥样硬化，这取决于个体的遗传特征，代谢状态以及可能的其他因素。
为了说明这一点，研究人员似乎已经确定了ILLUMINATE试验中具有一定遗传特征的一部分人群，他们中的心血管风险降低（尽管这种药物会使总体人群的结局恶化）。 也许CETP抑制剂的成功使用将需要使用遗传和/或代谢特征来仔细选择患者。
关键在于，CETP抑制的成功或失败是复杂且多因素的，任何声称对这些药物的临床结果感到“惊讶”的人可能不会理解这个问题会变得多复杂。
Anacetrapib将成为一项大交易？
在REVEAL试验中，超过30,000名动脉粥样硬化性血管病患者被随机分配接受anacetrapib加高剂量阿托伐他汀或单独使用atoravstatin。 四年后，接受安塞曲匹的患者心血管风险降低9％。 在REVEAL研究中测量的结果是冠心病死亡， 心脏病发作和冠状动脉血运重建（即旁路手术和/或支架 ）的要求。 然而，总体死亡率并没有降低。
在一份新闻稿中，默克表示，他们将“考虑是否要向FDA申请药物”。 对于一家宣布成功进行临床试验的药物公司新闻稿来说，这种明显的沉默是不寻常的。 这可能是一种默认，认为anacetrapib的益处程度似乎有些微不足道，至少与长期使用该药治疗的未知风险相比较。
Anacetrapib长时间储存在脂肪细胞中，因此长期存留在体内。 如果最终发现罕见但严重的毒性，这可能会成为一个主要问题。 这个因素是公司决定是否继续前进时必须“考虑”的因素。
因此，默克预计这种药物的重大事情似乎是值得怀疑的，似乎特别不可能的是，anacetrapib最终将成为每个人都期待的重磅炸弹药CETP抑制剂。
目前，anacetrapib似乎更有可能成为管理心血管风险的利基剂（如果有的话）。
一句话来自
默克公司在临床上用CETP抑制剂anacetrapib宣布了一项成功的结果，但同时也令人鼓舞，此时应慎重考虑。
鉴于其他CETP抑制剂令人失望的历史，这种特殊药物的一些特性，以及默克本身似乎对药物不确定的事实，我们不应该对此过分兴奋，因为anacetrapib作为降低心血管风险的重要新方法。
>来源：
> Kosmas CE，DeJesus E，Rosario D等人。 CETP抑制：过去的失败和未来的希望。 Clinical Medicine Insights：Cardiology 2016：10 37-42 doi：10.4137 / CMC.S32667。
> HPS3-TIMI55-REVEAL协作组。 安塞曲普对动脉粥样硬化性血管病患者的影响（REVEAL）。 N Engl J Med 2017; doi：10.1056 / HEJMoa170664。