探索可能预测癌症减少的生物标志物
使用人类自身免疫系统抵抗癌症的想法并不新奇，但将这一概念转化为医疗实践一直是一场艰苦的战斗。
好消息是，随着最近成功的称为免疫检查点抑制剂的药物，使用免疫疗法治疗癌症已经重新活跃起来。 现在，除了开发更多免疫检查点抑制剂之外，研究人员正在寻找方法来更好地确定这类药物的最佳候选药物。
换句话说，专家想要将哪些患者最有可能从这种免疫治疗中获益，这意味着这种治疗最可能导致癌症缩小甚至消失。
答案并不简单，因此值得花点时间来了解这项推进研究的基础知识。
对免疫检查点阻断的反应：生物标志物
研究人员正在研究如何确定哪种免疫疗法对每位患者最有效。 理想情况下，肿瘤科医生（专门治疗癌症的医生）想测试一个人的癌症细胞作为生物标志物（或多种生物标志物）。
这些生物标志物可以预测一个人对特定免疫治疗反应的可能性。 这样，时间和不利 影响的可能性就不会被浪费在已知对该类癌细胞不太有效的药物上。
可帮助预测人对免疫检查点抑制剂的反应的癌症生物标志物的三个例子包括：
- PD-L1表达（肿瘤内的细胞是否表达称为程序性死亡配体1的蛋白质）
- 突变负荷（肿瘤内的细胞是否携带高比率的基因突变）
- 错配修复状态（肿瘤内的细胞是不匹配修复缺陷还是精通）
让我们更详细地探讨这三种生物标志物。
通过这种方式，您可以了解为什么免疫系统检查点抑制剂可能适用于一个人而不是另一个人的原因。
PD-L1表达
PDL-1是在一些癌细胞表面表达的蛋白质。 其目的是诱使免疫系统认为这些癌细胞是健康的或“良好的”。 通过这种方式，肿瘤避免了免疫系统的攻击 - 一种偷偷摸摸，但复杂而又回避的策略。
但是，现在有药物可以阻断PD-L1 。 这样癌症就会被免疫系统检测到，因为癌细胞已经失去了他们的面具，可以这么说。 阻断PD-L1的药物被称为免疫系统检查点抑制剂，包括：
- Tecentriq（atezolizumab）：阻断PD-L1
- Bavencio（avelumab）：阻止PD-L1
- Imfinzi（durvalumab）：阻止PD-L1
这些药物有助于治疗许多不同的癌症，如膀胱癌，非小细胞肺癌和默克尔细胞皮肤癌。
还有阻断PD-1的免疫检查点抑制剂（其结合PD-L1并且也可以由癌细胞表达），并且这些抑制剂包括：
- Opdivo（nivolumab）：阻断PD-1
- Keytruda（pembrolizumab）：阻断PD-1
研究表明，这些药物可用于治疗癌症，如黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，膀胱癌， 头颈部癌症和霍奇金淋巴瘤。
研究人员正在寻找能够确定某人对上述药物之一作出反应的生物标志物，研究人员已经开始检测PD-L1的癌细胞。 事实上，虽然研究表明PD-L1表达是与PD-L1或PD-1阻断剂反应最密切相关的因素之一，但仍需要做更多的研究。
换句话说，PD-L1表达本身可能不足以说明一个人的癌症是否会因上述药物之一而萎缩或消失。 这不是一个完美的生物标记，但迄今为止还不错。
突变负荷
除了在癌细胞上表达PD-L1之外，研究人员还研究了肿瘤的突变负荷与其对免疫检查点抑制剂的反应之间的关系。
首先，为了理解突变负荷是什么，你必须了解什么是突变，以及这与癌症有什么关系。
什么是突变？
突变是构成基因的DNA序列的变化。 突变可能是遗传性的（意味着它们是从父母那里传下来的）或获得的。
随着获得性突变，突变仅出现在体细胞（体内所有细胞，但卵细胞和精子细胞）中，因此它们不能传递给下一代。 获得性突变可能来自环境因素，如日光损伤或吸烟，或由细胞DNA自身复制时发生的错误（称为复制）引起。
与正常细胞一样，获得性突变也发生在癌细胞中，某些类型的癌症比其他类型的癌症具有更高的突变率。 例如，具有大量体细胞突变的两种癌症类型是暴露于香烟烟雾的肺癌 ，以及暴露于太阳的 黑色素瘤 。
什么是高突变负荷？
有研究表明，体细胞突变率高（突变负荷高）的肿瘤更可能对免疫检查点抑制剂的反应比基因突变率低的肿瘤更有可能。
这是有道理的，因为随着更多的突变，理论上肿瘤在人体免疫系统中会更易识别。 换句话说，很难隐藏所有这些基因序列异常。
事实上，这些新的基因序列最终会产生新的肿瘤特异性蛋白质，称为新抗原。 正是这些新抗原有望被免疫系统识别并受到攻击（称为免疫原性癌症新抗原，因为它们会引发免疫反应）。
不匹配修复状态
人体通过不断的修复过程来修复细胞复制过程中产生的DNA错误。 修复DNA错误的过程称为错配修复。
对免疫检查点抑制剂的研究表明，肿瘤的错配修复状态可以用来预测一个人对免疫治疗的反应。 特别是，错配修复缺陷的肿瘤（意指错配修复基因的两个拷贝发生突变或沉默）不能修复DNA错误。
如果癌细胞修复DNA损伤的能力下降，他们可以积累大量的突变，使他们可以识别免疫系统 。 换句话说，他们开始看起来与正常（非癌症）细胞越来越不同。
研究表明，具有错配修复缺陷的癌症含有大量离开血液进入肿瘤的白血细胞 - 这是一种强有力的免疫反应的迹象，表明这种癌症更容易受到免疫治疗的伤害。
这与错配修复熟练的癌症形成鲜明对比，显示少量白血球肿瘤浸润。
癌症与免疫系统：复杂的相互作用
针对检查点蛋白的免疫疗法的出现为那些治疗和持久的癌症带来了兴奋和希望。 但鉴于PD-L1表达不完善的生物标志物，需要鉴定和研究其他可靠的生物标志物。 虽然突变负荷和DNA修复不匹配是很好的开始，但测试仍需要验证用于患者。
因此，确定一个人对特定免疫治疗作出反应的机会可能来自对多种类型数据的分析 - 肿瘤的遗传特征，可以这么说。
一句话来自
最后要说明的是，不要因为这里提出的复杂细节而陷入困境。
相反，请理解，虽然有希望且非常令人兴奋，但免疫检查点抑制剂仅被FDA批准用于治疗癌症的特定类型和阶段。 他们可能会也可能不会成为您或亲人的答案，但在开发新的癌症治疗方面显示出巨大的进步。 无论哪种方式，保持充满希望，继续你的灵活旅程。
>来源：
> Farkona S，Diamandis EP，Blasutig IM。 癌症免疫疗法：癌症结束的开始？ BMC Med 。 2016年5月5日; 14：73。
> Le Dt et al。 PD-1在具有错配修复缺陷的肿瘤中阻断。 N Eng J Med 。 2015年6月25日; 372（26）：2509-20。
> Masucci GV et al。 验证生物标志物以预测对癌症免疫治疗的反应：第1卷 - 预分析和分析验证。 J Immunother癌症 。 2016年11月15日; 4：76。 eCollection 2016。
> Mouw KW，Goldberg MS，Konstantinopoulos PA，D'Andrea AD。 DNA损伤和修复免疫疗法反应的生物标志物。 癌症Discov 。 2017年7月; 7（7）：675-93。
> Shoushtari AN，Wolchok J，Hellman M.（2017）。 癌症免疫治疗的原则。 Atkins MB，ed。 最新。 马萨诸塞州沃尔瑟姆：UpToDate Inc.