他莫昔芬药物相互作用和遗传学

by Lynne Eldridge，MD

使用他莫昔芬时你能和不能服用什么？

如果你已服用他莫昔芬治疗乳腺癌，你可能听说它可以与其他一些药物相互作用。由于这些相互作用涉及常用药物并包括非处方和营养补充剂，所以这非常重要。此外，您可能会服药至少5到10年，意识到可能的相互作用不仅仅是一时的担忧。

还有一些人由于遗传差异，除非使用更高剂量的这种药物，否则不会受益。你需要了解什么？

他莫昔芬的用途

他莫昔芬有三个主要用途：

对于早期乳腺癌雌激素受体阳性且绝经前的女性，它最常用作辅助治疗。在这种情况下，它可能会降低50％的复发风险。它还可以降低在受影响的乳房（如果您进行乳房肿瘤切除术）或在您的其他乳房发生第二次癌症的可能性。
他莫昔芬用于既有雌激素受体阳性又不耐药的转移性乳腺癌的女性和男性。
他莫昔芬也可用于预防乳腺癌风险增加的妇女。在这种情况下，它可以将女性患乳腺癌的风险降低一半。

最常见的剂量为每日20毫克，持续5至10年。

（绝经后或接受卵巢抑制治疗的患者可改用芳香化酶抑制剂）。

详细了解雌激素在乳腺癌和荷尔蒙治疗方案中的作用。

他莫昔芬如何在你的身体代谢

他莫昔芬需要在体内分解成其活性形式。

这种“代谢物”是endoxifen，是预防复发的化合物。

他莫昔芬被细胞色素P450酶CYP2D6分解成endoxifen。（还有其他酶，如CYP3A4等，但CYP2D6可能是最重要的）。任何降低该酶（CYP2D6）活性的物质都会导致活性代谢物的量减少，因此效益会降低。如果您正在服用某些其他药物，或者您有特殊的遗传变异导致酶活性降低，酶的活性可能会降低。

分解产物Endoxifen的抑制雌激素相关细胞生长的效力比他莫昔芬高30至100倍，是导致他莫昔芬作用的主要化合物。由于这个原因，你可能会听说他莫昔芬被称为“前药”。

为什么可能发生药物相互作用

理解他莫昔芬的代谢很重要的原因在于还有许多其他类似地影响CYP2D6酶的药物。一些药物强烈地抑制酶，因此当它们与他莫昔芬一起服用时几乎没有任何endoxifen产生。实质上，这就像你根本没有服用这种药物。

影响这种酶的药物包括乳腺癌患者常用的药物，如许多抗抑郁药物，甚至普通感冒和过敏症的药物。

关于这些相互作用的信息是相对较新的（他莫昔芬在1998年获得批准，但直到后期才会注意到相互作用），目前正在进行更深入研究这一问题的研究。值得注意的是，最近的研究发现，你的维生素D水平可能与他莫昔芬的有效性有关，并且在夏季月份女性的内毒素水平往往显着更高。既然有研究表明维生素D可能有助于抗击乳腺癌，这是一个提醒，如果你还没有完成这项工作，让你的肿瘤医生检查你的维生素D水平。

他莫昔芬潜在的药物相互作用

下面我们列出一些可能与他莫昔芬相互作用的药物。值得注意的是，这些药物可能会降低他莫昔芬的疗效，但这样做的程度不同。一些药物是非常强的CYP2D6抑制剂，而另一些则抑制酶的程度较小。这份清单并不详尽，其他不太常用的药物也可能与他莫昔芬相互作用。请咨询您的肿瘤科医生和药剂师，了解您使用他莫昔芬时正在考虑的任何药物治疗，非处方药物或膳食补充剂。值得注意的是，在某些情况下，使用其中一种药物的好处可能会大大降低您的endoxifen水平。然而，意识到可以帮助你向你的医生询问正确的问题。

他莫昔芬应该避免的药物包括：

选择性血清素摄取抑制剂（SSRIs） ：Prozac（氟西汀）和Paxil（帕罗西汀）是CYP2D6的强抑制剂。 Luvox（氟伏沙明），Celexa（西酞普兰），Lexapro（艾司西酞普兰）。和Zoloft（舍曲林）也在一定程度上抑制酶。这种相互作用可能是导致服用Paxil的女性死亡风险增加的原因。
选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs） ：Effexor（文拉法辛），Pristiq（去甲文拉法辛）
Wellbutrin和Zyban（安非他酮） ：用于抑郁和戒烟
三环类抗抑郁药：阿那法尼（氯米帕明）和诺普拉明（地昔帕明）
内分泌药物 ：Sensipar（西那卡塞），Parlodel（溴隐亭）和Parnate（tranlcypromine）
典型的抗精神病药物如Mellaril（thioridazine），Trilafon（奋乃静），Orap（匹莫齐特）和Thorazine（氯丙嗪）以及非典型抗精神病药物如Risperdal（利培酮），Clozaril（氯氮平），Geodon（齐拉西酮）和Seroquel（喹硫平）
心脏药物 ：Cardioquin（奎尼丁），Ticlid（噻氯匹定），Cardene（尼卡地平）
抗组胺药 ：苯海拉明（苯海拉明）
抗生素 ：利福平可以大大降低他莫昔芬水平，异烟肼（用于结核病）。
回流药物 ：Tagamet（西咪替丁）
抗真菌药 ：通常用于脚气，花斑癣，脚趾甲真菌，药物Lamisil或Terbinex（特比萘芬）不应与他莫昔芬一起使用，尽管这些药物并不包括在许多要避免的药物清单中。
糖尿病药物：Actos（格列酮）
帕金森病药物 ：瑞普尼罗（罗匹尼罗）
艾滋病毒/艾滋病药物 ：几种
其他：Neurontin（加巴喷丁）
维生素 ：高剂量维生素E补充剂可能与他莫昔芬相互作用
营养补充剂 ：我们没有任何研究草药补充剂与他莫昔芬相互作用的大型研究。在实验室中具有强烈CYP2D6抑制活性的补充剂包括黄芩，柠檬香脂，紫锥菊和人参。大量使用绿茶提取物可能会增加血液中他莫昔芬的含量，但这可能不足以引起临床症状。如果您打算使用任何草药补充剂，与您的肿瘤医师交谈很重要。

替代方案：可能使用的药物

如果您使用他莫昔芬，您可能想知道您可以采取什么措施：

抗抑郁药在影响酶CYP2D6的程度上有所不同。本品（度洛西汀）似乎抑制CYP2D6的水平比许多其他抗抑郁药更少。上面列出的“避免药物”中列出的药物在抑制酶的程度上差异很大。最近的研究表明，一些较低程度的抑制剂可能安全地与他莫昔芬一起使用，但目前的研究并不确定这是否也可能具有临床效果。
过敏和感冒药：许多感冒药包含多种成分，因此阅读标签很重要。大量的非处方感冒和流感准备包含Benadryl。过敏药物如Zyrtec和Claritin被认为可安全使用他莫昔芬。
可能没问题的酸反流药物包括Zantac（雷尼替丁）等。

我们一直在学习更多关于药物相互作用的知识，与您的肿瘤学家和药剂师讨论您希望与他莫昔芬一起使用的任何药物都很重要。

QT延长

如果你看过你的包装标签，你可能已经注意到他莫昔芬不应该与延长QT间期的其他药物一起使用。 QT间隔是指心电图上看到的两个波之间的时间量。据认为，如果QT间期显着延长，则会增加心律异常的风险，并可能导致猝死。

包装信息警告说，他莫昔芬与其他可能导致QT延长的药物一起使用时可能导致QT延长。然而，2017年对研究的回顾声称，在这种情况下，QT延长的临床意义可能很低，特别是每天只有20毫克。

他莫昔芬遗传学和CYP2D6测试

CYP2D6酶具有一系列活性，这导致了药物代谢的差异。一项研究综述发现，广泛代谢者似乎比贫穷代谢者有更好的结果。总体而言，大约20％的人已经降低了这种酶的活性。

那么你怎么知道你是否可能是一个可怜的代谢者？有商业基因分型试剂盒测试可用于CYP2D6的基因分型，但这种测试通常不适用于他莫昔芬治疗雌激素受体阳性乳腺癌的女性。换句话说，你可能不会知道。这也是一个争议的领域，一些研究人员认为，另一种酶CYP3A4 * 22的存在可能会补偿与CYP2D6低活性有关的endoxifen浓度的降低。

值得注意的是，值得注意的是，在夏季，CYP2D6的活性趋于更高（在一定程度上依赖于维生素D），维生素D测试对于患有乳腺癌的女性非常重要。

他莫昔芬药物相互作用的底线

他莫昔芬是一种药物，女性在诊断出乳腺癌后每天需要长时间服用。如果按照指示服用，它可以将复发风险降低一半（以及随后的死亡）。因此，了解可能的交互是非常重要的。

一些药物相互作用可能是温和的，而其他药物可能几乎完全否定他莫昔芬同时服用时的作用。这一点不仅在实验室中看到这些药物的代谢，而且在临床上看到服用帕罗西汀和他莫昔芬的女性死亡率增加。

新的信息即将浮出水面（如上面提到的维生素D信息）。癌症药物的这些快速进步使得它比以往更重要的是成为你的癌症护理中你自己的倡导者。一项研究说明了这一点，它是在2005年和2010年期间研究服用他莫昔芬的女性（在我们意识到其中一些相互作用）。当时，Paxil是他莫昔芬妇女最常用的抗抑郁药之一。然而，更令人担忧的是，许多非处方药制剂可能与他莫昔芬相互作用，使人们自行识别药物相互作用。

>来源：

> Antunes，M.，Timm，T.，de Oliveira，V. et al。 CYP2D6和CYP3A4表型，药物相互作用和维生素D状态对他莫昔芬生物转化的影响。 治疗药物监测 。 37（6）：733-44。

> Juurlink，D.重温他莫昔芬与SSRI抗抑郁药之间的药物相互作用。 BMJ 。 2016. 354：i5309。