Li-Fraumeni综合征或LFS是使个体易患各种不同癌症的遗传病症。 LFS患者往往在生命早期发生这些癌症，而不是普通人群中典型的癌症。 LFS中第二次或随后的癌症的风险可能更高。
这种综合症最早在一些家族中得到了认可，这些家族在生命早期发展了各种各样的癌症，尤其是肉瘤。
此外，家庭成员似乎更有可能在一生中发展多种新的和不同的癌症。 Frederick Li和Joseph Fraumeni，Jr是1969年首次报道这些发现的医生，这就是LFS的名字。
为什么癌症的风险更高？
患有Li-Fraumeni综合征的人患癌症的风险较高，因为他们在称为TP53的重要基因中遗传了称为种系突变的种系突变。
种系突变是发生在受感染个体父母的种系中的一种遗传变异，即最初发生在卵巢或睾丸细胞中的突变导致卵子和精子。 这些细胞中的突变是唯一可以在受精时直接传给后代的突变，当卵子和精子相遇形成合子时。 因此，种系突变会影响新后代体内的每一个细胞; 相反，体细胞突变在受孕后某个时间点发生在某个地方，或者很久很久以后，并且它们影响身体中可变数量的细胞。
LFS家族的关键种系突变是影响TP53基因功能的突变。 在癌症研究领域，TP53基因至关重要，因此被称为“基因组守护者”。
TP53是一种肿瘤抑制基因 - 也就是说，它是一种保护细胞免于癌症发展的基因。
当这种基因发生突变以致它不能按预期工作时，或者其功能大大降低时，细胞就可能发展成癌症，通常与其他基因改变结合在一起。 TP53种系突变的检测首先在1990年确定了p53和LFS之间的联系。 从那以后，在整个TP53基因中检测到近250个突变。
另一个基因hCHK2的突变也与LFS相关，但其意义尚不清楚。 hCHK2基因是响应DNA损伤而被激活的肿瘤抑制基因。 只有少数家庭携带这种突变，受影响的患者具有与TP53突变相似的恶性肿瘤范围。
风险有多高？
据估计，总体而言，LFS患者在40岁前有50％的机会患癌症，在60岁之前有90％的机会。如果您有LFS，您的个人风险部分取决于无论你是男性还是女性，女性的风险通常比男性高。
如果你看看50岁的男性和女性LFS患癌症的风险，那么发展成癌症的风险如下：女性93％，男性68％。
如果他们确实患有癌症，那么女性在较早的年龄段也倾向于患上这种癌症：平均年龄为29岁，而男性则为40岁。
根据Mai及其同事的研究，女性的高风险主要是由于早发性乳腺癌。 这些研究人员还发现，在TP53突变阳性的女性中，乳腺癌是迄今为止最常见的恶性肿瘤。 到60岁时，累计乳腺癌发病率约为85％。在同一项研究中，女性20多岁期间乳腺癌风险显着增加，证实20岁开始乳腺癌筛查是LFS女性的良好实践。
TP53突变的这种风险水平与BRCA1和BRCA2中具有种系突变的女性相似 - 这些基因在BRCA1 / 2突变和预防性乳房切除术（由安吉丽娜朱莉等名人）进行的基因检测中得到普遍报道。
什么是核心癌症参与？
任何癌症都可以在任何时间发展。 然而，已知LFS的患者具有早期癌症诊断和几种“核心”类型癌症的终生风险，包括以下几种：
- 骨肉瘤 - 从骨头开始的最常见类型的癌症
- 软组织肉瘤 - 一种从某些组织发展而来的癌症，如脂肪，肌肉，神经，纤维组织，血管或深层皮肤组织
- 早发型乳腺癌
- 脑瘤
- 白血病 - 血液形成细胞的癌症
- 肾上腺皮质癌 - 肾上腺皮质的癌症，这是肾上腺的外层。 肾上腺位于肾脏之上，并在各种荷尔蒙功能中发挥重要作用。
在Kleihues 1997年的一项研究中，LFS中最常见的肉瘤是骨肉瘤，相当于12.6％的病例，其次是脑肿瘤（12％）和软组织肉瘤（11.6％）。 在软组织肉瘤中，横纹肌肉瘤（RMS）是最常见的。 其他不太常见的肉瘤包括纤维肉瘤（不再被认为是真正的实体），非典型纤维瘤，平滑肌肉瘤，眼眶脂肪肉瘤，梭形细胞肉瘤和未分化的多形性肉瘤。 血液肿瘤或血癌（如急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤）和肾上腺皮质癌的发生率分别为4.2％和3.6％。
随着更多具有典型LFS基因突变的家族被发现，更多的癌症已被牵连。
LFS癌症谱已扩大到包括黑色素瘤，肺癌，胃肠道癌，甲状腺癌，卵巢癌和其他癌症。
根据传统评估，儿童发育软组织肉瘤和脑癌的风险似乎最高，而青春期骨肉瘤的风险可能最高，女性乳腺癌的风险在20岁左右显着增加，并持续到年龄较大成年。 然而，这些统计数据可能会发生变化，因为检测癌症易感基因的做法一直在发展。
Li-Fraumeni综合症如何定义？
这种综合征有不同的标准和定义。 有些人比其他人更具包容性。 经典LFS是最具限制性的定义，因为它需要45岁以前的肉瘤诊断，而随后的定义（如Chompret标准）试图折叠不断变化的有关肿瘤类型的科学知识和诊断年龄。
经典LFS标准：
- 您在45岁以前被诊断患有肉瘤（包括肌肉/骨骼/关节/脂肪来源细胞的癌症类型） 和
- 一名亲属（父母，兄弟姐妹或小孩）在45岁以前被诊断为癌症的一级亲属
- 另一个一级或二级亲属（包括阿姨，叔叔，以及更多）与45岁以前确诊的任何癌症或在任何年龄确诊的肉瘤。
Li-Fraumeni-like（LFL）标准：
- LFL标准为包括其他癌症类型在内的更广泛的网络提供了广泛的网络，并包括45岁以后诊断的一些亲属，并且在使用中有两种不同的定义：
- 桦树定义：您被诊断患有45岁以前确诊的任何儿童癌症或肉瘤，脑肿瘤或肾上腺皮质癌， 以及具有典型的Li-Fraumeni癌症（肉瘤，乳腺癌，脑瘤，肾上腺皮质）的一级或二级亲属癌症或白血病） 以及 60岁以前的任何癌症的一级或二级亲属与任何癌症。
- 鳗鱼定义：任何年龄，您都有2个一级或二级亲属患有与Li-Fraumeni有关的恶性肿瘤（肉瘤，乳腺癌，脑肿瘤，白血病，肾上腺皮质肿瘤，黑素瘤，前列腺癌，胰腺癌）。
Chompret标准：
- 在46岁以前，您有一个属于Li-Fraumeni肿瘤谱的肿瘤（软组织肉瘤，骨肉瘤，绝经前乳腺癌，脑肿瘤，肾上腺皮质癌，白血病或支气管肺泡癌）， 并且至少有一个一级或二级肿瘤在56岁以前或有多种肿瘤或与多种肿瘤有关的Li-Fraumeni肿瘤（除乳腺癌外，如果患有乳腺癌）
- 您有多个肿瘤（除多发乳房肿瘤外），其中2个属于Li-Fraumeni肿瘤谱，第一个发生在46岁以前， 或者
- 无论家族病史如何，您都被诊断患有肾上腺皮质癌或脉络丛肿瘤。
根据Schneider及其同事对LFS的评论，至少有70％的临床诊断的个体（即使用上述那些定义）在TP53肿瘤抑制基因中具有可识别的有害的种系突变。
癌症管理
如果患有LFS的个体患有癌症，建议进行常规癌症治疗，但乳腺癌除外，乳房切除术建议采用乳房切除术，以减少再次乳腺癌的风险，并避免放射治疗。
建议LFS患者尽可能避免放疗，以限制继发性放疗诱发的恶性肿瘤的风险。 然而，当放射线被认为是医学上必需的以改善来自给定恶性肿瘤的存活机会时，其可以由治疗医生和患者酌情使用。
筛选和监视
越来越多的专家呼吁就FLS家庭应该如何进行筛查和照顾达成共识。 不幸的是，虽然科学发展迅速，但各个领域尚未达成共识。
一般人群中有害TP53突变的频率是未知的，并且FLS的真实频率是未知的。 估计数在千分之一和千分之一之间。 随着更多家庭进行TP53检测，LFS的真正普遍性可能会变得更加明显。
解决乳腺癌风险
在美国，国家综合癌症网络（NCCN）指南建议年龄在20-29岁之间的年度乳房MRI和年龄在30-75岁之间的年度MRI和乳房摄影。 在澳大利亚，国家指南建议应提供双侧乳房切除术，否则建议在20至50年间进行年度乳房MRI检查。 Schon及其同事建议，对于TP53基因突变的无癌症妇女，应考虑减少风险的双侧乳房切除术或乳房筛查的选择。
NCCN建议
基于二十年后乳腺癌风险显着增加的发现，建议包括应从20岁开始考虑双侧乳房切除术。年乳腺癌风险高峰在40-45岁左右，然后下降，这样双侧乳房切除术是60岁以上的女性受益不大。
- 乳房意识，从18岁开始，定期，一致的乳房自我检查。
- 临床乳房检查，每6-12个月，从20岁开始
- 年龄20-29岁，年度乳房MRI筛查与对比
- 年龄在30-75岁之间，每年进行一次乳房MRI检查，并进行对比剂和乳房X线照片，并考虑层析成像
- 年龄> 75岁时，管理层应考虑个人情况。
- 对于接受乳腺癌治疗并且没有进行双侧乳房切除术的TP53突变的女性，应按照上述方法继续进行年度乳房MRI和乳房X光检查。
- 在讨论降低风险乳房切除术的选择时，应该提供有关保护程度，年龄特异性癌症风险程度，重建选择以及其他癌症相互竞争风险的建议。 这些讨论应包括进行降低风险乳房切除术的社会心理，社会和生活质量方面。
解决其他癌症风险
NCCN建议
- 全面的体检包括神经系统检查，每6-12个月对癌症幸存者怀疑有罕见癌症和第二次恶性肿瘤。
- 结肠镜检查和上消化道内窥镜检查每2 - 5年开始25岁或5年前家族中最早知道的结肠癌（以先到者为准）。
- 每年开始18年的皮肤科检查。
- 年度全身MRI
- 年度大脑MRI可以作为全身MRI的一部分或作为单独的检查来执行。
其他形式的筛选和监督
在LFS的成人中进行了正电子发射断层扫描（FDG-PET）/ CT扫描的试点试验，检测了15名患者中的3名患者的肿瘤。 这些PET-CT扫描虽然对寻找某些肿瘤很有帮助，但每次扫描都会增加辐射照射量，所以这种扫描方法已停止，并已转移到TP53有害变异成人的全身MRI上。
几个研究小组已经开始使用包括快速全身MRI，脑MRI，腹部超声检查和肾上腺皮质功能实验室检查的强化筛查计划。 这种监测方案可以在出现任何症状之前通过检测肿瘤来提高LFS患者的生存率，但需要更多的研究来证明这种方案适用于成年人和LFS患儿。
有LFS的个体被问及他们对癌症监测的态度，并且大多数人似乎相信在早期阶段监测肿瘤的价值。 他们还报告了参与定期监视计划的控制感和安全感
测试儿童TP53突变
有可能检测儿童和青少年LFS的标志性突变，但人们对这样做的潜在风险，收益和局限性表示担忧，包括缺乏成熟的监视或预防策略，以及对羞辱和歧视的担忧。
有人建议测试年龄小于18岁的个体TP53致病性变体的测试是在提供测试前和测试后信息和咨询的程序中完成的。
>来源：
> Ballinger ML，Best A，Mai PL等。 基于全身磁共振成像的Li-Fraumeni综合征基线监测：Meta分析[2017年8月3日在线发表]。 JAMA Oncol。
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